心房颤动抗凝治疗进展河南省人民医院心内科 王现青 臧小彪 血栓栓塞性并发症仍是房颤致死致残的主要原因,而卒中是最为常见的表现类型。在非瓣膜性房颤患者中,缺血性卒中的年发生率是非房颤患者的2-7倍。预防卒中的新发与复发已成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。随着对卒中的认识深化,新型抗凝药物的出现,新的抗凝指南和共识相继出台,本文将简要概述房颤目前抗凝现状。 1. 房颤抗凝治疗相关指南CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估房颤患者危险因素的工具。CHADS2评分系统根据风险因素将患者分为低、中、高危卒中风险,并推荐相应的治疗方案(表1)。中国房颤抗凝最新指南同样推荐应用CHADS2评分系统,所有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服抗凝药治疗。若房颤患者CHADS2评分为1分,可应用华法林或阿司匹林(75-100mg/d)治疗。CHADS2评分为0分时一般无需抗凝治疗。CHADS2评分简短实用,但它没有能够很好的将其他因素(如血管疾病、女性等)纳入在内。这导致很多患者卒中风险评估不够,也就造成非最佳治疗。CHADS2以及其他一些评分系统将“老年”这一风险因素做为一个二分类变量来处理,然而在现实世界中,随着年龄增加往往卒中风险也逐渐增加。另外,CHADS2=1分代表着卒中中危风险,治疗上推荐应用华法林或阿司匹林两种选择,这本身就是一种矛盾的方案。而低危风险即CHADS2=0分患者每年卒中及血栓发生率为0.8%-3.2%。同样的低危风险较高卒中率也存在于房颤射频消融患者身上。对于这类所谓低危患者可联合其他风险因素或应用CHA2DS2-VASc评分进一步细分栓塞风险。2012年欧洲心脏病学会推荐CHA2DS2-VASc评分系统为唯一的卒中风险评估工具[4]。CHA2DS2-VASc增加了两个新的风险因素:性别(女性)及血管疾病(包括心梗病史、外周动脉疾病、主动脉斑块),从而进一步细化了CHADS2评分。另外CHA2DS2-VASc评分将年龄做为一个连续性的风险因素,即年龄≥75岁为2分,65-74岁为1分。CHA2DS2-VASc评分范围变为0-9(表2),同样是按照积分为0、1、≥2分将房颤患者分为低中高危卒中组。按照CHA2DS2-VASc评分归类为中危风险的患者人数减少,而归为高危风险的患者人数增加。与CHADS2评分相比,CHA2DS2-VASc评分主要的优点在于其能够很好的识别哪些是真正的低危卒中风险患者,而这些患者不适宜进行抗凝治疗。表1. CHADS2评分系统风险因素基线特征分值C充血性心力衰竭1H高血压1A年龄≥75岁1D糖尿病1S2卒中或短暂脑缺血发作史2表2. CHA2DS2-VASc评分系统风险因素基线特征分值C充血性心力衰竭1H高血压1A2年龄≥75岁2D糖尿病1S2卒中或短暂脑缺血发作史2V血管疾病(如心梗、外周动脉疾病、主动脉斑块)1A年龄65-74岁1Sc性别(女性)1图1. 2012ESC指南关于应用CHA2DS2-VASc评分指导口服抗凝治疗房颤流程图。图中绿线=0分,黑线=1分,红线=2分。虚线:可选择。2012年美国胸科医师协会抗凝治疗指南[5],推荐CHADS2=0分不适宜抗栓治疗的患者应用“非CHADS2”风险因素(年龄65-74岁,女性,血管疾病)进行评估。加拿大心血管协会及苏格兰相关指南建议CHA2DS2-VASc评分低风险者不用抗凝治疗[6]。2. 房颤出血评分系统:HAS-BLED抗凝治疗是把双刃剑。卒中预防十分重要,但出血同样不可忽视。2010年欧洲心脏病学会(ESC)公布的房颤治疗指南[7]不仅仅提升并规范了房颤的抗凝治疗,且再次提出了出血风险评估系统——HAS-BLED评分系统。2012年ESC仍推荐 HAS-BLED 积分用于抗凝出血风险评估[4]。2011年加拿大心血管病学会关于房颤的最新指南也强调了HAS-BLED评分预测出血风险的作用。HAS-BLED评分为0-2分者属于出血低风险患者,评分≥3分时提示患者出血风险增高(表3)。HAS-BLED评分在不同抗栓治疗组预测能力与其他出血风险评估系统效果相似,然而对单纯抗血小板治疗及非抗栓治疗组出血风险的预测能力则强于其他评分系统。再者,HAS-BLED评分简洁易记,各组成因素在临床容易获取,这些无疑增加了其推广应用价值。另外,在房颤患者中联合应用CHADS2和HAS-BLED评分系统评估也有很好的临床效果,将会减少12%接受抗凝治疗而出血的人数、识别95%的未经抗凝治疗并在1年内出现脑卒中的患者[9]。相关研究发现,在欧洲房颤患者中合理的应用该评分可以防止10%以上的大出血事件[9]。HAS-BLED评分≥3分的房颤患者具有高危出血风险,因此在应用口服抗凝药物或阿司匹林时需要小心,并注意定期复查[10,11]。然而出血风险增高者发生血栓栓塞事件风险往往也高,这些患者接受抗凝治疗的净获益可能更大,因而不应将HAS-BLED 积分增高视为抗凝治疗禁忌症,而需积极纠正出血高危因素并采取更为严密的监测。表3. HAS-BLED评分系统风险因素基线特征分值H高血压1A肝、肾功能异常1或2S中风1B出血1LINR值不稳定1E年长(>65岁)1D药物或酒精1或2最高9分3. 两种评分系统的差异及我国的现状CHADS2评分的基础是20世纪90年代几个评价华法林与阿司匹林疗效的临床试验。那时国际上对非瓣膜病房颤还不知道是否应该抗凝,临床实践中也没有给这些患者用抗凝药。因此,评价华法林和阿司匹林的临床试验是以安慰剂为对照的。根据当时试验的对照组(未接受抗凝的患者)分析得出一些非瓣膜病房颤患者的卒中危险因素。在2001年由Gage等将当时存在的几个评分方法综合后提出了CHADS2。经过检验认为它能较好地预测房颤卒中的危险。2006年ESC/AHA/ACC心律失常指南中正式推荐CHADS2评分,并由此广泛用于临床危险分层。CHA2DS2-VASc评分系统是基于欧洲2010年的抗凝状况建立的。根据欧洲的调查,虽然个别国家的抗凝率不理想,但整体房颤抗凝率很高,特别是在瑞典等几个北欧国家,不但高达70%- 80%,而且国际标准化比值(INR)达标率(TTR,即INR达标时间占整个抗凝时间的百分比,超过60%认为是达标)也十分高,可达70%~80%。根据以上背景,似可看出,CHADS2评分是在抗凝治疗起始阶段产生的,而CHA2DS2-VASc是抗凝治疗已经达到相当水平的产物。在最近的一些调查中,欧洲非瓣膜病房颤接受华法林的治疗率很高,但也出现了另一种情况,在评分很低甚至无危险因素的患者中也有相当部分的患者接受了抗凝治疗,出现了过度治疗。这种做法的风险效益比是不对的。因此,ESC恰当地在此时提出了一个可以找出真正低危的评分,意为对这些真正低危的患者不需抗凝,而其他患者一律抗凝。显然,这种情况在我国还为时过早。我国目前在高危患者中也只有很低比例的患者接受抗凝,有些调查显示,随着危险分层增高,华法林应用甚至有减少的趋势。在我国,虽然提高整个房颤抗凝的任务十分必要,但更为紧迫的是尽快在高危患者中开始抗凝。因此CHADS2评分在我国现阶段是适用的。4. 新型抗凝药物及应用新型抗凝药物主要是凝血酶直接抑制剂(DTIs)和Xa因子(FXa)抑制剂。与华法林相比,新型OAC直接抑制凝血过程中关键因子发挥作用。与作用于不同凝血因子的VKA不同,新型抗凝药物可提供可预测的、稳定的抗凝效果,同时较少发生药物食物相互作用,无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。口服DTIs直接阻滞凝血最终步骤中的IIa因子[16]。DTIs通过特异性阻滞凝血酶(游离型和结合型)活性而发挥强大抗凝疗效,凝血酶是血栓形成过程中的具有核心作用的酶。达比加群酯于2010年首先获得美国食品药品监督局(FDA)批准用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身栓塞预防。达比加群酯服用2h后达最大血药浓度,半衰期为12-17h,80%经过肾脏代谢,其余20%经过胆汁分泌排出。其清除不依赖于肝脏细胞色素p450系统,而且不影响从肝脏CYP2C9及CYP3A4酶系统代谢的药物的活性。FXa抑制剂通过抑制凝血酶形成的内外源通路的共同交叉点而发挥作用[16]。主要有利伐沙班和阿哌沙班两种FXa抑制剂。利伐沙班达峰时间为3h,部分经肾脏代谢,半衰期为9-13h。它是一种P-糖蛋白类似物,部分经CYP450系统代谢,因此可与其他药物相互作用。阿哌沙班达峰时间为2h,半衰期为8-15h,经多种途径清除,经肾脏仅代谢25%。与利伐沙班相比,其并不直接作用于CYP450,因此与之作用的药物相对较少。美国胸科医师协会指南推荐CHADS2为1分的房颤患者应用达比加群优于华法林(II B类)。ACCF/AHA/HRS指南对非瓣膜病房颤患者应用新型口服抗凝剂的推荐证据为I A类,与华法林一致。ESC房颤指南推荐HAS-BLED评分<3分的患者应用达比加群150mg,2次/天;HAS-BLED≥3分患者为110mg,2次/天。加拿大相关指南强调在INR控制较好或Ccr<30ml/min的患者中,达比加群、利伐沙班和阿哌沙班效果优于华法林[17]。所有新型抗凝药物都不同程度的经肾脏代谢,在指南所依据的大型临床试验中Ccr<30ml/min的患者均排除入选。随着Ccr的下降,药物的代谢相应的发生变化。因此在应用药物前及应用药物过程中,须监测肾功能,如果出现急性肾功能衰竭,应及时停药。所有的Xa抑制剂药物均不同程度经肝脏代谢,因此应用这类药物还需监测肝功。另外值得一提的是,新抗凝药并未在一些特定人群中得到很好的研究。在大多数药物第III阶段研究中,患者平均体重为80kg,严重消瘦或肥胖患者人群未进行特殊的观察。另外,孕妇患者应用新型药物的安全及有效性并未得到回答,新型药物不推荐用于孕妇的原因是缺乏临床试验。尽管新型抗凝药物比之于华法林有许多优点,但其缺乏有效的拮抗剂。新型抗凝药的高成本也是患者考虑的因素。新型抗凝药在短时间内很难在国内推广。已发表,转自365心血管网
室性早搏是临床上最常见的心律失常,其人群发生率很高。随着临床科学的发展,现今对室性早搏的认识较以往有了很大的改变。以往研究发现,无器质性心脏病频发室性早波患者(PVC >2万/24h),其10年心血管事件与死亡率和正常人群类似。然而近来一些研究发现频发早搏作为异位激动(Frequent ventricular premature depolarizations ,VPDs可能对心脏结构和功能产生影响,引起早搏相关性心肌病(reversible cardiomyopathy ,CMP)。在临床实践中,人们发现频发室性早搏合并心功能不良的患者无论通过药物控制早搏或通过射频消融治疗的病人,随访发现随着早搏的控制心脏功能明显改善,术后心脏扩大达以逆转。由此进一步提出频发室早可以引起心肌病样改变,衍生出了早搏相关性心肌病概念。Sheldon等提出早搏相关性心肌病诊断为:①年轻、健康,不存在器质性心脏病的患者;②频发室早(﹥20000次/24h);③1到2种早搏形态;④通过药物或射频消融治疗后早搏明显减少后心功能得到明显改善。早搏为什么可以引起心脏扩大、心功能受损?人们发现24小时早搏总数多于总心搏24%是引起左心功能不良的分界点,其敏感性79%、特异性78%,导致可逆性心脏扩大的最少早搏数量占总心搏10%以上。老年患者更易出现早搏相关性心肌病。此外,出现心功能受损的患者多合并阵发性室性心动过速也即室速发生率高、多形性室早及QRS波时限较长。与来自于左室或右室关系不大。但有人发现VPD来自右室流出道组高血压患者较多,左心室舒张功能较差。导致心功能下降所需的早搏数量,右心室来源的早搏数少于左心室来源的早搏数,即右心室来源的早搏更易导致心肌病的发生。5月份美国波士顿2012心律会议上宾夕福尼亚大学医院报道发现VPD的QRS波﹥155.5ms是诊断CMP的临界点,敏感性84%,特异性92%。早搏时QRS时限延长及终末期延迟预示细胞与细胞之间传导受损易于导致CMP而VPD 的QRS波时限明显延长如QRS波时限≥170ms,则预示消融治疗后心功能回复不理想,往往不可逆转。认为QRS波时限是预测消融成功后心功能能否恢复的独立预测因子。目前有关CMP确且机制不明,既有机械因素又有神经体液因素在内。通常在窦律情况下,左室收缩多从心尖部到心底部,出现挤压作用,而这种收缩顺序在流出道的早搏却是相反的。尤其对来源于右室流出道的早搏,可以导致二尖瓣反流时间延长,左心室充盈时间缩短,使心脏舒张功能受影响。由左束支阻滞导致的室壁不协调运动使心功能下降。在心电图显示早搏呈左束支阻滞的患者中,常可见到左心室间隔收缩延迟,而在射频消融术后2周可恢复正常。可能与频发的室早影响左心室壁活动有关。另外,早搏后代偿间歇长可导致充盈期回流血量增加使心室容量负荷增加,长期存在可能引起心室重构导致神经体液激活,出现收缩蛋白下调的反应。由于早搏消融后心功能改善和形态恢复时间与心衰时心脏再同步治疗后反应时间类似,二者是否源于一种机制还需进一步研究证实。2006年ACC/AHA/ESC 室性心律失常治疗和心脏性猝死防治指南将频发的症状性单行性室早、药物治疗无效或无法耐受药物治疗或不愿长期服药的患者列为射频消融Ⅱa类适应症;而对于无症状的频发早搏患者,为避免或治疗早搏所致的CMP消融治疗列为Ⅱb类适应症。2009年EHRA/HRS 室性心律失常射频消融术治疗专家共识已明确将引起心功能不良的频发室早列为射频消融治疗适应症。目前随着人们对早搏认识的提高和医疗器械的改进如三维立体标测系统ENsite3000、CARTO在临床上的应用,室性早搏的消融成功率已越来越高,对于一些非经典部位的早搏也达到了根治。